影片《法医秦明之致命小说》围绕龙番市发生的一系列离奇命案展开。法医秦明在调查中发现，这些案件的作案手法与网络上正在连载的一部悬疑小说内容惊人相似，仿佛小说情节在现实中残忍上演。随着调查深入，秦明推断出凶手是以佛教概念“五毒心”——贪、嗔、痴、慢、疑为蓝本进行连环犯罪。所有证据逐渐指向了他的一位高中同学方池，两人的重逢充满了紧张与猜疑。与此同时，秦明的初恋女友韩月也被卷入漩涡，生命受到威胁，使得案情更加紧迫和个人化。秦明必须在破解小说与现实交织的迷局的同时，保护身边人的安全。然而，当秦明与方池正面交锋后，他发现案件背后隐藏着更深层的秘密和动机，凶手似乎另有其人，或有着更庞大的计划。秦明不得不与时间赛跑，在真凶完成所有“作品”之前，揭开其真实面目，阻止悲剧继续发生。